蛋白質**制劑簡介

蛋白質**制劑的基本劑型為注射劑和凍干粉針劑。**溶液或混懸液一般通過胃腸外途徑注射給藥，注射方式包括靜脈（IV）注射、皮下（SC）或肌內(nèi)（IM）注射等。

與靜脈注射相比，皮下或肌內(nèi)給**式可有效減少給藥時間，降低**成本，提高患者順應性且改善患者和醫(yī)療服務提供者的方便性。皮下（通常低于約2ml）或肌內(nèi)（通常低于約5ml）注射需要小體積，所以必須對蛋白質溶液進行濃縮以提高制劑的有效蛋白質劑量。隨著濃度的增加，蛋白質分子在溶液中會發(fā)生聚集、變形、交聯(lián)、脫酰胺、異構化、氧化及剪裁等現(xiàn)象，導致粘度呈現(xiàn)近似指數(shù)及的上升。過高的粘度會增加蛋白質制劑的制備及使用難度，導致患者注射部位的不適反應，在一定程度上影響蛋白質制劑的物理和化學穩(wěn)定性。由于蛋白質的高粘度和其他性質所帶來的問題，多種藥學上重要的高分子量蛋白質諸如單克隆抗體目前經(jīng)由靜脈輸注給藥的方式遞送高劑量的蛋白質。

通過添加粘度降低劑，降低蛋白質制劑的粘度有助于提高泵送、濃縮、過濾等加工工藝的效率；降低制劑的注射力，改善制劑的可注射性和/或患者順應性、方便性和舒適性，避免引起給藥部位的刺激跡象；增加制劑中蛋白質的濃度及給藥靈活性，降低蛋白質的給藥頻率；提高制劑的生物利用度；影響**動力學，有效降低給藥劑量的Cmax（指在給藥劑量后且在給藥后續(xù)劑量前的**血漿濃度），使制劑毒性降低。因此，優(yōu)化蛋白質**制劑的配方，降低溶液粘度，是蛋白質**開發(fā)中至關重要的。

蛋白質**制劑粘度的測定

本文使用DVNext錐板流變儀（如圖1所示）測量一種高濃縮低粘度的液體蛋白質**制劑的粘度。幫助用戶建立蛋白質制劑的生產(chǎn)及制備工藝過程中產(chǎn)品質量控制的粘度測試方法，并Rheocalc T軟件連接主機，進行程序編輯及數(shù)據(jù)采集，繪制粘度變化曲線。

1、儀器配置

儀器：DVNext錐板流變儀

控溫：TC-650AP恒溫水浴

軟件：Rheocalc T控制軟件

DVNext錐板流變儀適用于微量樣品的粘度測試，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉子型號相關），可有效節(jié)約測試成本。

錐板流變儀使用錐形轉子及配套的樣品杯，可以計算**的剪切率和剪切應力，得到**粘度。

帶溫控功能的樣品杯中內(nèi)置RTD溫度探針，通過外接循環(huán)水浴，可實現(xiàn)測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少，可快速恒溫，有效提高測試效率。

TC-650 AP循環(huán)水浴系統(tǒng)的控溫精度高達0.01℃，為粘度測試提供準確及穩(wěn)定的溫度條件。

2、測試方法

調(diào)節(jié)DVNext錐板流變儀的轉子與樣品杯之間的間隙；

吸取一定量的液體蛋白質制劑于錐板流變儀的樣品杯中；

連接流變儀主機和TC-650 AP水浴循環(huán)系統(tǒng)，設置測試溫度為25℃；

在Rheocalc T 軟件上編輯相應的測試程序，待樣品溫度穩(wěn)定后開始測量；

選擇“Multi Point"模式進行數(shù)據(jù)采集，觀察測試過程中數(shù)據(jù)讀取及溫度控制的穩(wěn)定性。

根據(jù)圖2可知，使用水浴控溫時，測試穩(wěn)定性非常好，12個數(shù)據(jù)點的粘度平均值為26.19 cP，RSD僅為0.05%。扭矩讀數(shù)平均值為43.6%，表明可以使用該測試方法進行產(chǎn)品的粘度控制。